1. 研究目的与意义
阿尔茨海默病（Alzheimer disease，AD），又叫老年性痴呆，是一种中枢神经系统变性病，起病隐袭，病程呈慢性进行性，是老年期痴呆最常见的一种类型。
主要表现为渐进性记忆障碍、认知功能障碍、人格改变及语言障碍等神经精神症状，严重影响社交、职业与生活功能。
AD特征性病理改变为β淀粉样蛋白沉积形成的细胞外老年斑和tau蛋白过度磷酸化形成的神经细胞内神经原纤维缠结，以及神经元丢失伴胶质细胞增生等。
2. 课题关键问题和重难点
目前的抗阿兹海默病药物研发处于相当窘迫的境地。
一方面，临床上可供选择的抗阿兹海默病药物品种非常有限且这些药物用于治疗阿兹海默病时仅能延缓发病进程，并无根治作用，尤其对中晚期 AD 病人的疗效不佳，只适用于轻、中度 阿兹海默病的对症治疗。
另一方面，针对阿兹海默发病过程中各种靶点的 100 多个候选药物相继开发失败。
3. 国内外研究现状（文献综述）
阿尔茨海默病(Alzheimer disease, AD)是一种常见的神经退行性疾病, 属于中枢神经系统变性病. 临床表现为记忆功能的进行性衰退、认知功能障碍、语言及社交功能减退, 乃至人格改变及生活能力丧失等, 最终会导致死亡[1].其病因及发病机制复杂, 涵盖了遗传和环境的危险因素, 涉及成千上万个基因表达的改变, 以及多种信号途径的上调, 如 β 淀粉样肽 (β-amyloid peptide, Aβ) 的沉积、Tau 蛋白过度磷酸化、炎症、氧化应激[4, 5]、能量代谢、血管因素及细胞凋亡周期异常[610]等。
AD 的病因和发病机理目前还没有形成最后的定论, 但是研究表明, 这种疾病的病理特征主要表现为由-淀粉样蛋白(A蛋白)形成的神经细胞外的老年斑、过度磷酸化 Tau 蛋白形成的神经细胞内神经纤维缠结以及神经元功能的丧失甚至神经元数目的减少等[2]. 近期, 多个 A蛋白药物临床试验的失败[3]以及在 Tau 蛋白研究中取得的一些进展[4], 使得科学家开始更加关注 Tau 蛋白在 AD 的发展过程中所扮演的角色. Tau 蛋白是细胞中含量最高的微管相关蛋白，广泛存在于神经细胞中。
人类的 Tau 基因有 16 个外显子，通过不同的mRNA 可变剪接形成不同的亚型。
4. 研究方案
他克林是一类乙酰胆碱酯酶抑制剂，他克林活性非常确切，对AChE 具有强效抑制作用。
他克林结构简单，相对分子质量仅为 198.27，具有理想的类药性和药代动力学特性，且可耐受大幅度的结构改造而保持对 AChE 的抑制活性。
其引发的肝毒性与其游离的伯氨基密切相关，而在药物多靶向设计中，该氨基可通过其他功能片段的引入而被修饰，从而大幅度降低分子的肝毒性，因此他克林引发的肝毒性是一个可在药物多靶向设计中被规避的问题。
5. 工作计划
前期准备 课题背景调研。
相关背景知识学习，广泛进行文献检索。
第一周 完成英文文献翻译。
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