1. 研究目的与意义
内容：
1 洁净区悬浮粒子的来源
2 洁净区悬浮粒子的监测目的
2. 文献综述
洁净室悬浮粒子的监测的研究进展
摘要 目的：依据《药品生产质量管理规范》中无菌药品生产洁净区的要求,空气中的悬浮粒子必须实施监测,以达到药品生产的良好环境.方法：从药品生产洁净室（区）的环境要求到悬浮粒子的监测系统介绍,通过环境监测实例,叙述悬浮粒子在监测中的应用.结果：悬浮粒子监测系统必须按照规定的程序执行,同时采取异常情况处理程序,才能满足生产环境的监测要求,为洁净室生产环境的监测提供可靠的手段.结论：针对悬浮粒子监测系统,讨论在实际应用中的关键因素,对该系统的实际应用有重要的指导意义.
关键词：洁净室；悬浮粒子；监测
Abstract: Objective: according to the "standard" drug production quality management in the manufacture of sterile products clean area, suspended particles in the air to implement dynamic monitoring, in order to achieve the good environment of drug production. Methods: the production of clean room from the drug (District) environmental requirements introduced to the dynamic monitoring system of suspended particles, through the environment the application of monitoring examples, suspended particles in dynamic monitoring. Results: the suspended particle monitoring system must be carried out in accordance with the provisions of the program, take exception handling procedures at the same time, in order to meet the requirements of monitoring of the production environment, to provide a reliable means for monitoring the production environment of the clean room. Conclusion: for suspended particle dynamic monitoring system, discusses the key the factors in the practical application, has important guiding significance to the application of the system.
Key words: Clean Room，Suspended Particles,， Monitoring
药品生产环境的洁净度对无菌药品生产的质量有着至关重要的作用。在药品生产中产生的污染的主要来源是空气中的活性微粒和非活性微粒，活性微粒和非活性微粒物质间密切关联，其中控制非活性微粒数量是保证产品质量的重要指标，而悬浮粒子的控制就是对非活性微粒数量控制的最直接的保证。
1.洁净室（区）悬浮粒子的来源
洁净室主要污染来源包括人员、生产过程以及携带大量粒子并通过空气处理系统进入洁净室内的空气，尤其是人员的活动[1]。
2 洁净室（区）悬浮粒子的监测标准
根据药品生产管理规范 （2010修订）附录1第九条：无菌药品生产所需洁净区可分为四个级别，具体如下：
A级：属于高风险操作区，如灌装区 、放置胶塞通和无菌制剂直接接触的敞口包装容器的区域及无菌装配或连接操作的区域，对于该类区域应采用单向流操作台以维持其环境状态[2]；
B级区，属于A级洁净区所处的背景区域；
C级区和D级区，属于灭菌药品生产过程中中药程度较低的洁净区，通常在该区域完成的产品的非关键操作流程[3-4]。
洁净级别主要分为4个级别，洁净区环境空气悬浮粒子标准见表1：
表1 悬浮粒子标准[5-6]
洁净度级别 | 悬浮粒子最大允许数/m3 | |||
静态 | 动态 | |||
≥0.5m | ≥5m | ≥0.5m | ≥5m | |
A | 3520 | 20 | 3520 | 20 |
B | 3520 | 29 | 352000 | 2900 |
C | 352000 | 2900 | 3520000 | 29000 |
D | 3520000 | 29000 | 不作规定 | 不作规定 |
2.1空气洁净度级别测试状态
对于空气洁净度级别的测定状态，各国的GMP说法不一。我国 GMP(2010)[8]规定静态测试，动态监控。而ISO14644-1[7]规定空气洁净度等级所处的状态应由合同双方注明。
空气洁净度级别以静态控制为先决条件是必要的，因为：①静态代表生产的背景环境，如果静态不达标，那么动态也一定不达标；而如果静态达标，那生产过程严格按照 GMP 规定进行，动态也会达标。②进行静态测定有利于明确责任，因为动态测定浓度超标，难于确定是净化空调系统造成还是其它原因造成[9]，但动态控制也必不可少，因为生产环境的污染控制最终必然是正常生产状态下空气中悬浮微粒和微生物的控制。从这个意义上来说，我国GMP2010版的规定是可行的，但动态监控也要有浓度极限标准，所以建议具体实施时参照欧盟 EU GMP 中的动态标准。
3 洁净室（区）悬浮粒子的监测
4.1 悬浮粒子监测仪器
尘埃粒子计数器
4.2测试方法计[10]
数浓度法即通过洁净环境内单位体积空气中含有大于或等于某粒径的悬浮粒子评定洁净室悬浮粒子的洁净等级。
4.3 悬浮粒子监测程序
在净化空气调节系统正常运行30min后开始，控制在18~24℃，相对湿度45%~65%，区间静压差大于10.0Pa,洁净级别高的呈相对正压。
4.3.1悬浮粒子监测系统的使用
4.3.2 悬浮粒子监测采样量及监测
4.4 悬浮粒子的在线监测
真空系统 |
控制器 |
网络交换机 |
实时工作站 |
网络工作站 |
报警器 |
粒子传感器 |
图1动态监测系统
4.4在线监测系统异常情况处理
4.4.1 洁净室监测系统常用绿、黄、红及蜂鸣器实现对报警事件的提示。一般情况，绿灯表示粒子监测设备正常运行且无警告或报警；黄灯表示有粒子监测采样点的粒子浓度达到报警极限（预警线，但未达到报警极限）；红灯表示有粒子监测采样点的粒子浓度达到报警极限或系统设备出现故障，同时蜂鸣器响，操作人员记录并确认报警时操作情况。按下消音按钮，蜂鸣器将会停止；如果有红色报警，及时向相关人员汇报并确认原因[1]。
4.4.2 当悬浮粒子报警信息达到3min，需要进行数据记录和分析。
4.4.3 在培养基模灌装验证过程中出现的以下报警信息：在工器具安装、装量调节、西林瓶碎瓶、灌装线堵塞、处理西林瓶倒瓶、设备维修排除故障、向震荡鼓加铝盖、出入冻干柜、关闭冻干柜门、配制产品、洁净环境监测活动以及操作人员微生物检测活动，验证后样品培养合格，说明对产品质量影响很小，因此出现报警时只需要在数据分析中进行分析，不需要上报偏差。
4.4.4 粒子出现偶然的报警
4.4.5 悬浮粒子在线动态监测位置、数量的选择都应基于风险评估研究。
4.4.6 在灌封时由于产品本身会产生粒子或液滴，允许灌装点大于等于5微米的悬浮粒子出现不符合标准的情况。
4.4.7 连续或有规律地出现少量大于等于5微米的悬浮粒子时，应当进行调查。
4.4.8 若已出现粒子警报且原因不明，则需额外的调查报告作为补充说明。
4.4.9 当电脑屏幕上显示流量报警时，应查看采样头盖子是否未打开，或者检查真空泵及管道是否异常，并通知维修部门。
4.4.10 对于生产过程中出现的粒子报警，则需将对应的时间的事件日志中添加注释后打印。
4.4.11 以下种类报警表明设备错误警报的数量，包括流量和激光错误，若发生这两种错误，则说明粒子感应器在此过程中运行出现问题，采样数据出现不可信状态，需额外资料进行说明。
5 讨论
对药品生产环境的悬浮粒子的监测，保持洁净度级别，以适应药品生产质量规范的管理规范的要求，为了保证检测结果的可信度，对悬浮粒子实施24h在线监测，以确保监测结果的准确性，进而保证药品生产能达到所需的质量。
参考资料
[1] 蒋井明，彭晓蓉 中国医学装备[D]2014.11（8）：51-52.
[2] 国家食品药品监督管理局药品认证管理中心.药品生产质量管理规范(2010年修订)[M].北京:中国质检出版社,2010:3-4.
[3] 国家食品药品监督管理局药品认证管理中心.药品GMP指南[M].北京:中国医药科技出版社,2011:302-317.
[4] 国家食品药品监督管理局药品认证管理中心.欧盟药品GMP指南[M].北京:中国医药科技出版社,2008:107-110.
[5] 国家药典委员会.中华人民共和国药典三部[5].北京:化学工业出版社,2010:6-7.
[6] ISO 14644-1，2,cleanrooms and Associated Controlled Environments. Part 1: Classification of Air Cleanliness: Part 2: Specifications for Testing and Monitoring to Prove Continued Compliance with ISO 14644-1 .International Organization for Standardization,1999.
[7] 国家食品药品监督管理局.药品生产质量管理规范解读[M].北京:中国医药科技出版社,2011:222-228.
[8] 药品生产质量管理规范GMP(2010).国家药品监督管理局2011.
[9]刘俊杰，柏婧，朱能，洁净与空调技术CCAC，2004，1：32
[10] 医药工业洁净室（区）悬浮粒子的测试方法 GB/T162922010.
3. 设计方案和技术路线
1. 应用范围
洁净度在监测系统上的实施
2. 背景和目的
4. 工作计划
2022/01/052022/03/01查阅2010版药品生产质量管理规范及悬浮粒子的监测仪器和使用说明，并与现场QA做了洁净室的悬浮粒子动态监测，了解监测仪器的使用，及在线监测异常情况的处理。
2022/03/02---2022/03/10综述以及开题报告的撰写与修改完善。
2022/03/12---2022/06/02实验数据的汇总、分析及处理；对验证结果的研究和信息综合分析；课题的结束收尾与验收工作；毕业论文的撰写与修改完善；并且同时准备参加论文答辩的前期预先处理工作。5. 难点与创新点
使得所测试的区域符合新版药品生产质量管理规范的标准，更加能保证生产区域测试结果的准确度，从而保证无菌药品生产的质量，保障消费者用药的安全性。
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