1. 研究目的与意义
由于近年来抗真菌药物的广泛使用，抗真菌药物的耐药性逐渐增加以及艾滋病的传播等，真菌感染的现象越来越严重，新型抗真菌药物的开发迫在眉睫。而天然药物皂苷类、萜类和生物碱成分具有较强抗真菌活性，具有重要的研究价值。研究发现传统中药吴茱萸中的生物碱成分具有抗真菌活性，其中双吴茱萸碱是最近从吴茱萸中发现的一种具有双吲哚喹唑啉酮结构的生物碱，其抗真菌活性较强，但其在植物中的含量极低，且分离较困难。本研究拟以吴茱萸中含量较高的生物碱，吴茱萸碱和吴茱萸次碱为原料，合成双吴茱萸碱类似物，为抗真菌活性药物的发现提供化合物基础。
2. 文献综述
新型吲哚喹唑啉酮二聚体的合成研究
真菌感染分为浅表感染和深部感染，而深部真菌感染又由致病性真菌或条件致病性真菌引起。近年来，随着各种疾病的产生治疗会使用多种手段，如导管插管、内镜检查或癌症放疗、化疗和器官移植等深部大手术数量的增加,免疫抑制剂和广谱抗生素的大量使用以及艾滋病感染病例的增加，条件致病性深部真菌感染的现象越来越严重[1-2]；抗真菌药物的研发也引起人们的关注。
抗真菌药物可按结构和作用机制分类，其中按结构可分为第一类为多烯类以两性霉素 B为代表；第二类为唑类以酮康唑、咪康唑、克霉唑等为代表主要为局部用药；第三类为嘧啶类以氟胞嘧啶为代表属于化学合成；第四类为烯丙胺类以特比萘芬为代表主要用于浅表真菌感染；第五类为棘白霉素类以阿尼芬和氨基康定为代表。按作用机制可分为作用于真菌细胞壁、细胞膜或核酸的抗真菌药物。但是随着抗真菌药物的广泛应用，使得真菌的对于一些药物的耐药性加重，导致真菌治疗难度增加。传统抗真菌药物已经不能满足需求，于是有人从天然药物中发现皂苷类和萜类成分具有抗真菌活性，而且活性较强,并与现有的抗真菌药物化学结构不同,因此其抗真菌活性值得深入研究,特别应研究对耐药真菌的抗菌活性，以及抗真菌作用机制,开发成为新的抗真菌药物,或成为先导化合物[3]。天然产物的结构具有多样性复杂的结构保障了活性的特异性，当然也增加了化学合成的难度。以天然产物作为先导物是药物研究的重要途径。随机筛选、基于结构和机制的设计以及虚拟筛选等方法的实施，并未降低以天然产物为起点研发新药的权重。
3. 设计方案和技术路线
以吴茱萸碱、吴茱萸次碱等为原料，半合成两类双吴茱萸碱衍生物，一类为以烷基链，烷氧基或芳基连接的吲哚喹唑啉酮二聚体；第二类为芳香环上含取代基的吲哚喹唑啉酮二聚体衍生物。
4. 工作计划
第1-2周 查阅文献，化合物的设计与合成方法的确定
第3-6周 以吴茱萸碱为原料合成吲哚喹唑啉酮生物碱二聚体类似物，分离纯化并以质谱、红外、氢谱和碳谱鉴定结构。
第7-9周 以吴茱萸次碱为原料合成生物碱衍生物，分离纯化并以质谱、红外、氢谱和碳谱鉴定结构。
5. 难点与创新点
合成一类具有新型双吲哚喹唑啉酮骨架的生物碱二聚体，发展吴茱萸生物碱衍生化的一般方法，同时为吴茱萸生物碱的利用提供新的思路。
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