1. 研究目的与意义
沙格列汀二甲双胍缓释片为复方制剂，其组分为沙格列汀和盐酸二甲双胍。沙格列汀是一类降糖药，是二肽基肽酶4（DPP4）竞争性抑制剂，可降低肠促胰岛激素的失活速率，增高其血液浓度，从而以葡萄糖依赖性的方式减少2型糖尿病患者空腹和餐后的血糖浓度。盐酸二甲双胍 (metforminhydrochloride，1)是胰岛素增敏药，因为其用药安全性高、药用效果稳定，目前已成为2型糖尿病起始治疗的首选药物。主要用于轻症糖尿病患者，尤其适用于肥胖和单独采用饮食控制无效的人群。
2020年5月，美国 FDA 在对1缓释制剂测试后发现，某些产品中含有的N-亚硝基二甲胺 (N-nitrosodimethylamine，NDMA)水平高于监管机构规定的人体可接受的每日摄入量，并宣布已建议 5 家制药公司自行召回相关缓释制剂，这是继缬沙坦、雷尼替丁后，美国FDA 再次公布药品中 NDMA 含量超过人体可接受摄入量。
亚硝胺可诱发胃癌、食道癌、肝癌、结肠癌和膀胱癌等多种癌症，是强致癌物，是最重要的化学致癌物之一。它的前体物质是亚硝酸盐，亚硝酸盐本身不具有致癌性，且广泛存在于自然界中，在大多数食物中均能见到它的身影。正常情况下，人体摄入的亚硝酸盐绝大部分会随尿液排出体外，但如果长期大量摄入亚硝酸盐高的食物，如咸菜、熏制食品等，就会与蛋白质结合生成亚硝胺。
2. 课题关键问题和重难点
本次课题主要是通过查找文献设计实验，利用液相色谱串联质谱（LC-MS/MS）法测定沙格列汀二甲双胍缓释片中N-亚硝基二甲胺（NDMA）的含量，从而完成NDMA的含量限度检查。此次课题研究的关键是如何确保实验方法的正确性，以及实验步骤的准确性，在整个流程中是否存在更加简便高效的操作，以便于后续研究的优化。因此，阅读大量文献，合理设计好实验流程至关重要。
在整个实验过程中，仪器的使用以及实验操作的精密性需要严格控制，避免发生严重的操作错误，造成系统误差。在样品检测过程中，因其药物成分复杂，如何精确区分N-亚硝基二甲胺的检出峰，处理好实验数据也是一个难点。课题的实验操作复杂，样品检测周期耗时长，对此减少人员操作上的失误有利于整个研究过程更快顺利进行。3. 国内外研究现状（文献综述）
沙格列汀二甲双胍缓释片中N-亚硝基二甲胺含量检测研究
文献综述
摘要：建立液相色谱-串联质谱（LC-MS/MS）检测沙格列汀二甲双胍缓释片中N-亚硝基二甲胺（NDMA）含量的方法。色谱柱采用ACE Excel 3 C18-AR（4.6 mm100mm，3μm），流动相A为0.1%甲酸水，B为0.1%甲酸甲醇。进样量5ul，流速为 0.5mL／min，设置梯度洗脱， 柱温为 40 ℃。采用正离子多反应监测（MRM）模式，以大气压化学电离（APCI）为离子源。该法灵敏、准确，操作简便，可用于沙格列汀二甲双胍缓释片中的NDMA含量检测。
4. 研究方案
通过查找大量文献，确定沙格列汀二甲双胍缓释片的N-亚硝基二甲胺含量检测可以采用液相质谱串联三重四级杆质谱联用仪的测定方法（LC-MS/MS）。在方法验证的过程中，包括准确度、精密度（包括重复性、中间精密度和重现性）、专属性、检测限、定量限、线性、范围和耐用性。
在实验中用到的仪器是液相质谱串联三重四级杆质谱联用仪Sciex AD30-Qtrap6500 ，十万分之一天平METTLER TOLEDO XSR205。试剂是色谱级的甲酸ACS 73C2201SD，色谱级的甲醇Fisher 216565，Milli-Q超纯水。对照品是99.0%的N-亚硝基二甲胺TCI5MSXJ-BH，1000mg/L的N-亚硝基二甲胺-D6 安谱2253222。样品是沙格列汀二甲双胍缓释片。
采用的色谱柱是ACE Excel 3 C18-AR（4.6mm100mm，3μm），流动相A为0.1%甲酸水，B为0.1%甲酸甲醇。进样量20ul，流速为 0.5mL／min，设置梯度洗脱， 柱温为 40 ℃。采用正离子多反应监测（MRM）模式，以大气压化学电离（APCI）为离子源。离子源温度为350℃，Collision Gas:Medium，CurtainGas:35psi;Nebulizer Current:3.0mA，Ion Source Gasl:35psi。
5. 工作计划
首先，需要提前阅读大量文献，收集相关实验资料，进一步了解整个实验流程是什么。
其次，在众多文献中筛选出有利于实验研究的方法，并结合课题内容合理设计出自己的实验步骤，通过多次实验的结果进一步验证方法的正确性。
在确认检测方法和实验步骤无误之后，进行下一步样品、对照品以及线性试验溶液的配制，顶空瓶的封装。
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