1. 研究目的与意义
药品不良反应监测是药物警戒的一个重要环节，主要目的是收集上市后药品的风险信息进行再评价，完成药品风险监管闭环。如何及时加强药物警戒制度建设，有效地监控药品安全风险,对上市后药品的安全性进行再评价，指导合理用药，提高用药安全，是药物警戒的重要意义和目的。
类风湿性关节炎是一种常见的全身免疫性疾病，发病慢但侵蚀性较强，患者在发病初期多表现为滑膜组织炎症，随着病情的发展会造成关节骨质或软骨损伤，若控制不当会造成关节畸形，致残率较高。目前临床上对该病的发病机制尚未完全阐明，主流观点认为，与自身免疫抑制情况相关，临床治疗以药物治疗为主，其中甲氨蝶呤、来氟米特均为一线治疗药物。甲氨蝶呤作为治疗类风湿关节炎的一线药物，有良好的免疫抑制和抗炎作用，而来氟米特属于特异性免疫功能调节剂，其应用可抑制滑膜内巨噬细胞炎性反应递质，并减轻风湿关节炎骨吸收，有效控制疾病进展。近年来关于来氟米特和甲氨蝶啶不良反应报道在逐年增加，因此了解两种药物上市后不良反应发生情况对于临床安全用药和联合用药具有重要意义。
2. 课题关键问题和重难点
关键问题及难点
1使用Open FDA 数据库对甲氨蝶呤和来氟米特这两种药物不良反应报告的数据进行检索。
2采用报告比值比（ROR）法对甲氨蝶呤和来氟米特这两种药物进行定量分析。
3. 国内外研究现状（文献综述）
OpenFDA项目API查询的开放，带来了新的医疗数据运用方式。在 OpenFDA 公众健康项目开放前，FDA药物不良事件报告的数据也可获得，但难以应用。随着 OpenFDA的数据开放，开发者可通过在应用程序中写入基于OpenFDA 的API查询式，使用户可直接访问 OpenFDA 公用数据，查询药物不良事件统计数据、药物说明书信息、药物召回报告统计等数据。宗欣、王迎利（2017）等人认为openFDA公共数据开放项目的特色：一是积累了大量数据，这为各类决策分析等数据利用奠定了深厚的基础；二是提供多种方式支持相关方使用数据，包括提供应用程序接口供行业开发者进行二次开发、提供数据资料直接下载，以及建立开发者社区提供交流和分享平台。FDA公共数据开放项目在发挥政府部门数据资源优势和刺激创新方面起到了一定的积极作用，而为了顺利推进该项目的实施并取得良好效果，FDA采取了提供多种公共数据获取方式、联合社会第三方力量促进公开数据应用、建立社区式互动平台促进数据公开和用户交流等措施并已见成效，值得我国思考借鉴[1]。
随着Openfda平台的运行，药品不良事件数据也愈来愈多。openFDA还在根据用户的需求和反映不断调整或增加新的数据种类。越来越多的专家学者采用Openfda数据库对药物的不良反应数据进行检索。施意凝、舒萍（2021）等人基于Openfda对贝达喹啉和德拉马尼药品不良反应进行比较分析研究，从两药不良反应上报的基本情况，不良反应患者性别、年龄及适应证分布以及不良反应类型及严重程度进行分析与讨论，对不良事件进行相应的数据挖掘。从不同角度，不同方面来分析两药物的不良反应发生情况，结合临床应用，及时对易出现的严重不良反应予以关注，严格控制药物使用适应证，加强药学监护，当出现不良反应，及时处理，做到临床合理用药。对于不良反应的数据挖掘和总结，也为新的研究思路和方向提供线索[2]。
信号挖掘采用报告比值比（ROR）法，该方法由荷兰药物警戒中心首先提出，通过估计自发报告中实际出现的与某种药物有关的不良反应数量与预期数量或者其他药物引发的其他不良反应数量的比值，如果测量的比值非常大，超过所规定的阈值，称为失衡，提示可疑药物和可疑不良反应之间很可能存在某种联系。王丽、杨萱（2020）等人基于报告比值比法对多替拉韦钠相关不良事件信号挖掘与评价，所得多替拉韦钠的ADR信号与药品说明书中不良反应及注意事项进行对照，其相关安全性信息基本一致，ADR主要集中在各类检查、肝胆系统、精神病类、肌肉骨骼及结缔组织、皮肤及皮下组织类、神经系统等。药品说明书中显示上市后数据增加不良反应关节痛、肌痛，在本研究中也均有对应的信号产生，可证实ROR法对不良事件信号挖掘方面的可信度[3]。
4. 研究方案
本文通过检索OpenFDA数据库中甲氨蝶呤、来氟米特一定时期内不良反应报告的数据，依据 OpenFDA 数据库中 ADR 端点交互式图表板块中的应用程序接口（API）功能，采用报告比值比（ROR）法进行风险信号的挖掘，采用国际医学用语词典（MedDRA）的首选系统器官分类（SOC）和首选术语（PT）对挖掘的信号进行统计分类和分析。挖掘和评价甲氨蝶呤和来氟米特上市后的不良反应安全信号，并进行比较分析，为临床安全用药和联合用药提供参考。
本文主要框架：
第一章 绪论
5. 工作计划
22-23-1学期第19周：完成任务书、开题报告
22-23-1学期第20周：修改任务书、开题报告
22-23-2学期第1周：完成任务书的确认，开始毕业设计
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