1. 研究目的与意义
氨溴索茶碱七乙酸其为氨溴索与茶碱乙酸的复盐,氨溴索为溴己新的活性代谢物,几乎无副作用,使痰液中的酸性粘多糖显微断裂,减低痰的粘稠度,能促进哮喘病人,特别是伴有粘液的喘息型支气管炎患者的痰液排除.茶碱乙酸是磷酸二酯酶抑制剂,提高细胞内环鸟苷酸的浓度舒张支气管平滑肌,且能够增强膈肌收缩力,还兼有增强支气管粘膜柱上皮细胞的纤毛活动,有利于排痰,两者具有协同作用,对哮喘,痰症状的缓解作用大大增强.在祛痰和抗哮喘上有着独特的作用,醋茶溴索能增加支气管纤毛运动,刺激支气管粘液分泌,增强粘液转运,降低气道阻力,促进痰液的排出,从而显著减轻患者慢性气流受阻,气短,咳嗽哮喘.
其他情况：1992年由法玛西亚（Pharmacia）（现辉瑞公司，Pfizer）在意大利以商品名Surfolase首次上市，以后相继在巴西，墨西哥，韩国等国家上市，长期大量的临床研究表明本品疗效确切，安全性高。国内湖南迪诺制药一家在申请中。
目前国内在氨溴索茶碱七乙酸的合成研究仍然存在许多困难，其主要表现为成本较高，反应条件苛刻，环境污染严重，后处理麻烦，以及产品质量要求严格等，所以难以工业化。由于该中间体的需求量大，利润高，因此，研究开发氨溴索茶碱七乙酸具有十分重要的现实意义。
2. 课题关键问题和重难点
课题关键：
1、氨溴索的除杂、茶碱的纯度
2、氨溴索盐酸盐的解盐
3. 国内外研究现状（文献综述）
1、茶碱-7-醋酸合成路线综述
路线一:
工艺评价:此法为US3562273,以及CN101407517A专利采用的方法,用到氯乙酸,此为管制品.制备方法专利未保护.
路线二:
工艺评价:此法用到了一个茶碱的前体,避免使用氯乙酸,CN201310321329.3专利保护.
路线三:WO2011156632
工艺评价,此法也不需要使用氯乙酸,但是用到溴乙酸甲酯,处理较为不便,并且使用到NaH,工艺放大困难。
项目开发拟用路线：
根据文献的情况和实际物料情况，选择路线一作为拟用路线，具体操作参照专利CN101407517A。
2、氨溴索乙酸茶碱的合成路线
氨溴索乙酸茶碱为简单的一步成盐反应,故其主要的区别在反应溶剂,温度,配比,加料方式方面
路线一:CN200810305735.X
文献采用氨溴索碱和茶碱乙酸为原料,具体实施例如下
氨溴索碱与一定量95%乙醇混合溶解,茶碱-7-乙酸与一定量纯化水混合,加热溶解,控温在60-65度,缓慢滴加氨溴索碱溶液,反应45min,降温至50-60度,减压蒸馏溶剂,再降温至10度析晶,滤饼用乙醇洗涤后抽干,60度干燥2-4小时,105度烘干4h得粗品
粗品加入纯化水重结晶,与上述干燥方式类似得到精制品,文献仅公布了其XRPD衍射角,未具体说明多晶型归属,根据其的含量计算结果以及文献(journalofpharmaceuticalsciences,96,5,1139-1146)对制备方法的描述,此晶型与晶型II类似
路线评价:此法的优点在于环保,但是其操作过程中温控要求较高,并且处于保护状态,不宜借鉴
路线二DE3425007
以二甲基甲酰胺为溶剂,茶碱-7-乙酸与氨溴索碱在DMF中反应,通过加入乙酸乙酯的方式析出结晶，未说明晶型结构
路线评价：
路线二采用DMF为溶剂，可能会存在终产品的残溶问题，而路线一法虽然仅用到水和乙醇但是设计专利权问题，两者皆不亦使用
2.2项目开发拟用路线：
根据文献的情况和实际物料情况，拟定路线具体如下：盐酸氨溴索解盐，加入茶碱乙酸
2.3原料提纯
1盐酸氨溴索的精制
粗品加入乙醇，加入活性炭吸附杂质，热过滤，浓缩得精制品
2茶碱-7-乙酸提纯
水重结晶法提纯
2.4产物制备
盐酸氨溴索加入一定量水/乙醇中,加入NaCO3调节PH至7-8,加入溶解于水溶液中的茶碱乙酸,两者混合搅拌,加入茶碱水溶液/醇溶液调节PH至3-4,搅拌析出,过滤得产物.
项目开发备用路线：
备用路线1盐酸氨溴索水溶液加入NaOH解盐后,用DCM萃取，旋干，用DMF-乙酸乙酯法合成茶碱氨溴索
备用路线2盐酸氨溴索水溶液加入NaOH解盐后,用DCM萃取，加入茶碱乙酸丙醇溶液，直接成盐
3.晶型综述
专利名称 | 晶型名称 | 申请人 | 法律状态 | 权利要求 | 晶型表征 | 晶型药学优势描述 |
WO2009102773/CN101977897 | 晶型A | 惠氏公司 | 实审生效 | 保护晶型A的制备方法 | IR、TGA、DSC和X-衍射 | 晶型A（DSC：176-179）溶解度好，生物利用度高，晶型A不如晶型B（DSC：180-182）稳定，可转化为晶型B，制备A面临挑战。有晶型A晶型稳定性研究 |
WO2005100314/CN1938271 | 晶型B | 惠氏公司 | 发明专利申请公布后的撤回 | 保护晶型B及其制备方法 | 粉末X衍射图、IR、DSC | 稳定性好，易于制备，更长的有效期，该晶型做成制剂可作为绝经后的骨质疏松等多种病症的治疗，并保护了制剂处方 |
US20050227965 | 晶型A | 惠氏公司（WYETHLLC） | 实审生效，无中国同族专利 | 保护晶型A | 粉末X衍射图、IR、DSC | 晶型A的溶解性更好，有更好的生物利用度。 |
US20050227966 | 无定形 | 惠氏公司 | 视为主动放弃 | 保护分散制剂 | 无 | 保护无定型原料用于制剂的处方 |
US20100310870 | 无定形 | GLENMARKGENERICSINC | NonFinalActionMailed | 保护无定形及其制备方法 | 粉末X衍射图、IR、DSC、SEM | 保护其用于制剂的处方 |
WO2007024961/CN101304731 | 晶型A | 惠氏公司 | 实审生效 | 晶型A原料的制剂处方；制剂优势为保证晶型A的稳定 | 粉末X衍射图、IR、DSC、TGA、IR | 晶型B更稳定，晶型A溶解性更好。制剂过程中A可能向B转化（实施例3-4中有晶型A制备方法及其晶型表征；实施例5-6中有晶型B的制备方法及其晶型表征） |
WO2009012734 | 晶型A、B、C | Zentiva.A.S | 尚未在中国申请同族专利，指向中国，不会进入中国 | 富马酸盐晶型A、B和醋酸盐晶型C | 粉末X衍射图、DSC、 | 保护多种盐和晶型，对于晶型优势未做描述，且没有制剂实例 |
WO2009102771 | 晶型A | 惠氏公司 | 尚未在中国申请同族专利，指向中国，有可能进入中国（申请日为：2009.02） | 晶型A的制备方法 | 粉末X衍射图、DSC | 晶型A在水中和有机相中的溶解性均好于晶型B，晶型A有更好的生物利用度。但晶型A易于转化成晶型B。所以晶型A难以制备得到。本专利提供一种由晶型B得到晶型A的方法。 |
WO2010151541 | 晶型D | 惠氏公司 | 未在中国申请同族专利，指向中国，有可能进入中国（申请日为：2010.06） | 晶型D及其制备方法 | 粉末X衍射图、DSC（专利含晶型A、B、DX-衍射图 | 熔点：166-168，保护应用晶型D治疗雌激素缺乏或过剩的雌激素有关的疾病 |
从上述晶型报道文献以及日文说明书中熔点数据，可以推断原研上市晶型可能为晶型B和晶型A，晶型A的可能性高于晶型B，晶型B在中国无专利保护，晶型A在中国仅有制备方法保护专利。我们的晶型研究策略：由于晶型A和晶型B的DSC数据有明显差异，后续可检测对照制剂的DSC图，进一步确认上市晶型。并分别按文献方法制备晶型A和晶型B，并进行溶解度、熔点、稳定性等的对比研究，确定最终申报晶型。 |
1何永志,刘东志(天津大学化工学院,天津 300072)天津药学 Tianjin Pharmacy 2004年4月 第16卷第2期
2 于书海,徐继健,杨健,等.盐酸氨溴索的合成.现代应用药学,1996,13(5):36
3 于书海,田世雄,何文,等.盐酸氨溴索的合成.中国医药工业杂志,1996,27(10):435
4余茜1，李树军2，黄汉忠2*，王平保2，闫少杰盐酸氨溴索的合成2(1.河南大学药学院，河南开封475000；2.天津药物研究院化学制药部，天津300193)
5方治平，刘永康，肖逸.多索茶碱对支气管平滑肌的作用.华西药学杂志，1999；14（3）：166～169
6原正平，王汝龙.化学产品手册（药物）.北京：化学工业出版社，1987
7于书海，徐继建，杨建，等．盐酸氨溴索的合成［J］．现代应用药学，1996，13(5)，36－37．
8于书海，田世雄，何文，等．盐酸氨溴索的合成［J］．中国医药工业杂志，1996，27(10)，435－436．
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10PuchmannS,EngelhornR.Pharmakologischeuntersuchun2gendesbromhexin2metabolitenambroxol.ArzneimForsch,1978,28(1):889～935
11 WiessmannKJ,NiemeyerK.Klinischeengebnissebeiderbehandlungderchronischobstruktivenbronchitismitambroxolimvergleichzubromhexin.ArzneimForsch,1978,28(1):918～921
4. 研究方案
设计方案1加入1.2盐酸氨溴索，加入定量的碱1.2（优选三乙胺）份，只少不多，加入到6份95%乙醇中，不溶就加热至溶解，搅拌1h，1份乙酸加入到40份无水乙醇中，升温至80度，溶解30min，滴加上述碱溶液，滴完后搅拌15min，减压浓缩一半，降温10度析晶，搅拌2小时，乙醇洗涤，产物测试PH与熔点
设计方案21.2份盐酸氨溴索，5份DMF，加入1.2份碱，优选NaHCO3，搅拌30min，后，加入1份乙酸，搅拌1h，加入5倍量EA，搅拌2小时，过滤
设计方案31.2份盐酸氨溴索，1.2份碱（KOH）加入到5份水中，搅拌1小时，3倍DCM萃取，浓缩至一半，滴加入乙酸物的甲醇溶液中，搅拌1h，减压浓缩，降温析晶。搅拌2小时，乙醇洗涤
5. 工作计划
1月6日至3月1日：翻译外文文献，完成开题报告。 3月2日至3月8日：查找相关资料建立一个茶碱氨溴索七乙酸合成方法，做好试验前期的准备。3月9日至3月13日：开始做茶碱氨溴索七乙酸的小试工艺试验摸索。 3月16日至3月20日：继续做茶碱氨溴索七乙酸的小试工艺试验摸索。 3月23日至3月27日：做茶碱氨溴索七乙酸的小试工艺试验样品检测。 3月30日至4月3日：中期汇报。 4月6日至4月10日：汇总所有试验的色谱图的数据，并作简单的处理。 4月13日至4月17日：核查和处理数据，并分析数据考察茶碱氨溴索七乙酸的质量。 4月20日至4月24日：完善分析和优化内容，完成数据资料的最终版。 4月27日至5月1日：撰写毕业论文初稿。 5月4日至5月8日：修改毕业论文。 5月11日至5月15日：完成毕业论文终稿，准备答辩。 5月18日至5月22日：毕设答辩。
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