1. 研究目的与意义
1）研究FOMC法对特利加压素的合成。
2）特利加压素是人工合成的一种药物多肽，它是一种长效血管加压素制剂，其价值主要体现在医药方面。它是自身基本没有药理作用的前体药物，主要是从天然激素赖氨酸加压素衍生而来的。它与体内的酶共同作用之后，可以慢慢释放出有活性的赖氨酸加压素，给药后60～120min内达到血浆峰值浓度。正是由于它释放缓慢，才能在使用该药后能够支持10小时平滑肌收缩，而同样剂量的血管加压素支持的时间却不到10小时。此外，循环中赖氨酸加压素过高时人体会出现中毒现象，而使用特利加压素时就不会中毒，其原因正是由于酶解速度缓慢，所以特利加压素在使用时相对其它药物比较安全。当然临床常规使用特利加压素有待随机临床研究以确定该药的疗效。
2. 课题关键问题和重难点
采用Fmoc法固相合成特利加压素。课题先简单的介绍了一下特利加压素药理方面的应用及国内外发展状况，再讲述了特利加压素的详细合成方法（FMOC固相合成法）、简单的纯化分析、MS分析，最后得到了具有一定纯度的特利加压素精品。
在液相合成方法中，由于液相合成法中的每一步产物都需纯化，所以液相的合成方法相对来说比较繁琐，增加多肽合成的生产成本，不太适合生产醋酸特利加压素。由此而产生的固相合成法将多肽羧基端的氨基酸固定在不溶性树脂上，然后在此树脂上依次偶联氨基酸，延长肽链、合成多肽。在固相法中，每步反应后只需简单地洗涤树脂，便可达到纯化目的。再经过有效时间的研究进展后，固相合成法又分为了Fmoc固相合成法和Boc固相合成法，在Boc固相合成法中，反复地用酸来脱保护，这种处理带来了一些问题：如在肽与树脂的接头处，当每次用50%TFA脱Boc基时，有约1.4%的肽从树脂上脱落，合成的肽链越长，这样的损失越严重；此外，酸处理会引起侧链的一些副反应，Boc固相合成法尤其不适于合成含有色氨酸等对酸不稳定的肽类。从各方面考虑，特利加压素采用Fmoc固相合成法比较合适。
对于新兴不久的固液结合合成的方法中，由于吸收了固相和液相的优点和根据特殊肽链的合成需求而产生的技术有效地改善和弥补了固相和液相合成方法中的不足，对于多肽合成上的发展也有了很大方面的精进，但是由于成本相对较高，在合成价格普通的药物上面很少使用，而对于特利加压素的合成，Fmoc合成方法较为合适。
3. 国内外研究现状（文献综述）
国内发展状况：随着多肽技术的发展成熟以及设备原料供应的比较充足，国内医药业有了大规模的生产能力，并已进入自创阶段。目前在国内市场上的化学合成多肽药物共26种，其中17种已实现国产化；我国自主研发且仅在国内上市的有20多个品种，但绝大多数是从动植物种提取的多肽及其他成分的混合物。较国际市场而言，我国的多肽药物尚处于起步阶段，但在国家863重大专项的扶持下，很多企业机构加大了对多肽药物的开发研究，我国以天津扶素和重庆前沿生物技术公司、中国药科大学等为代表的一些企业、院校也开始进行化学合成多肽药物的自主研发。
国外发展状况：多肽固相合成技术、生物化学和分子生物学技术的日渐成熟，使多肽药物研究取得了跨时代的进展，并成为国外研究新药物的重要方向之一。如，默克（Merk）、罗氏(Roche)、等巨头通过收购和自主研发在该领域投入了巨大的资金，并且取得了不俗的成果。同时，国内外也涌现出以Zealand Pharma（ZP）为代表的多肽药物研发企业，目前多个ZP系列多肽药物[21]已处于临床前或临床开发中。自1995以来，在通过各国药品主管部门评审的新药中，约有1/3为多肽或蛋白质药物。到目前，世界上已有70多种由化学组成或基因重组而获得的药物被批准上市，400多种多肽药物正处临床前研究阶段；40个进入Ⅰ期临床，74个进入Ⅰ/Ⅱ期或Ⅱ期临床，14个进入Ⅱ/Ⅲ期或Ⅲ期临床，而处于Ⅰ期和Ⅱ期临床研究阶段的多肽药物在代谢类疾病和肿瘤治疗领域占主导地位，Ⅲ期临床研究中的多肽药物在肿瘤和感染疾病治疗领域占多数。
4. 研究方案
采用Fmoc固相合成法合成特利加压素，以NH2树脂为起始原料，按照固相合成的方法依次连接具有保护基团的氨基酸，获得保护12肽树脂，反应完成后，将合成物与三氟乙酸投入切割反应瓶中，常温常压下进行切割反应，胎链切落后经过滤去除滤渣，去固处理后，在滤液中加入乙醚，静置一段时间后沉淀目标肽链，经离心机离心得到目的多肽粗品。
获得的特利加压素粗品再经过高效液相色谱（HPLC）的提纯，最终得到具有一定纯度的特利加压素精品。
5. 工作计划
2017.1.022017.1.08课题的资料收集与整理，确定研究初步方案； 文献综述
2017.1.092017.1.15实验方案的讨论与修改，实验准备工作等； 开题报告
2017.1.162017.4.10实验，实验分析，实验数据的整理； 实验记录
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