1. 研究目的与意义
类风湿性关节炎（RA）是一种以持续滑膜炎和多关节进行性骨破坏为特点，发病机制尚未完全明了的自身免疫疾病。Ruxolitinib是一种Janus激酶抑制剂，抑制 JAK1和JAK2的选择性。它在2011年11月由美国食品和药物管理局(FDA)治疗中级或高危骨髓纤维化通过。JAK的选择性抑制剂在治疗类风湿性关节炎的抗炎药物中被视为具有相当大的潜力方面。Tofacitinib是第一个口服非生物疾病修饰治疗风湿病的药物，在2012年底被批准管理类风湿性关节炎(RA)。Baricitinib和filgotinib正分别在三期和二期临床试验治疗风湿性关节炎进行评估。
Baricitinib由礼来公司与Incyte公司联合开发，为可口服的JAK抑制剂，主要用于治疗RA、银屑病和糖尿病性肾病。Baricitinib能优先抑制JAK1和JAK2，对JAK1(IC50=5.9nmolL-1)和JAK2(IC50=5.9nmolL-1)选择性较Tyk2高10倍及对JAK3高70倍且其在全血中抑制IL-6刺激的STAT3磷酸化（IC50=128nmolL-1）。
2. 课题关键问题和重难点
① 在baricitinib中间体合成中使用的试剂涉及到危险品，如1-boc-3-氮杂环丁酮与氰甲基磷酸二乙酯反应需要氢化钠催化。氢化钠属于强碱，化学反应活性很高，在潮湿空气中能自燃。受热或与潮气、酸类接触即放出热量和氢气，引发燃烧和爆炸。与氧化剂能发生强烈反应，引发燃烧或爆炸。遇湿气和水分生成氢氧化物，腐蚀性很强。
② 根据文献所述，在相关baricitinib中间体工艺路线合成中要求无水无氧反应，可控性差；对反应试剂有很高的水分要求，且实验装置需要密封，需要全程氮气保护，一旦有空气进入就会导致反应失败。
③ 在产品纯化方面，文献中多用柱层析纯化，这样给放大生产带来很大的难度。为了提高产品纯度使用强碱氢化钠也给放大生产增加了安全隐患。3. 国内外研究现状（文献综述）
类风湿性关节炎（RA）药物Baricitinib中间体的合成
类风湿性关节炎（rheumatoid arthritis,RA）是一种以持续滑膜炎和多关节进行性骨破坏为特点，发病机制尚未完全明了的自身免疫疾病。人们已经付出大量的努力去确定和设计新型不同的亚型选择性小分子激酶抑制剂以解决未满足的医疗需求。 Ruxolitinib是一种Janus激酶抑制剂，抑制 JAK1和JAK2的选择性。它在2011年11月由美国食品和药物管理局(FDA)治疗中级或高危骨髓纤维化通过。JAK的选择性抑制剂被视为具有相当大的潜力在疾病修饰治疗类风湿性关节炎的抗炎药物方面。Tofacitinib是第一个口服非生物疾病修饰治疗风湿病的药物，在2012年底被批准管理类风湿性关节炎(RA)。Baricitinib和filgotinib正分别在三期和二期临床试验治疗风湿性关节炎进行评估。Baricitinib(也称为LY3009104或INCB028050) 是一种新颖有效的小分子抑制剂针对Janus激酶家族中的JAK1和JAK2酶。在体外研究中，Baricitinib将JAK1和JAK2抑制在低摩尔范围，而它对JAK3显示较低的抑制并且对TYK2显示比较温和的活动。两个第三阶段研究的数据表明, Baricitinib可以达到令人印象深刻的反应，对于没有建立良好治疗反应的RA患者。
Rodgers等人第一次报道了baricitinib的合成路线，以1-boc-3-氮杂环丁酮（1）作为起始原料。通过HornerEmmons反应转化成化合物（2） 2-（1-（boc）氮杂环丁-3-亚基）乙腈，接着在酸性条件下脱去boc基团。中间体4可由化合物3与乙基磺酰氯通过磺酰胺化反应制得。利用4-氯-7-脱氮嘌呤[2,3 - d]嘧啶（5）作为起始原料可以得到baricitinib的 一部分。化合物5和[2-(氯甲氧基)乙基]三甲基硅烷 (SEM-Cl)反应可以得到中间体6，6是由7和中间体8与4-(1H-吡唑-4-基)-7-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]乙基}-7Hpyrrolo[2,3-d]嘧啶 (9) 通过Suzuki偶联反应和水解反应制得。在亲和加成反应后并脱去SEM官能团，Baricitinib可以通过8个步骤得到。这个合成路线有高成本,总收率低、严格的操作条件的要求等缺点。
4. 研究方案
通过文献资料查阅、分析比较3个片段的合成路线进行筛选
①N-Boc-3-羟基氮杂环丁烷氧化生成化合物（1）1-boc-3-氮杂环丁酮，化合物1与氰甲基磷酸二乙酯在碱催化下反应，得到化合物（2）2-（1-（boc）氮杂环丁-3-亚基）乙腈；将化合物（2）在酸性条件下脱去boc基团得到化合物（3）2-（氮杂环丁-3-亚基）乙腈；将化合物3与乙基磺酰氯通过磺酰胺化反应可以得到化合物（4）2-（1-（乙基磺酰基）氮杂环丁-3-亚基）乙腈。
②4-溴-1H-吡唑与乙烯基乙醚在酸性条件下生成化合物4-溴-1-(1-乙氧基乙基)-1H-吡唑；在异丙基氯化镁无水氯化锂作用下，4-溴-1-(1-乙氧基乙基)-1H-吡唑与2-甲氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环作用生成1-(1-乙氧基乙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基)-1H-吡唑
5. 工作计划
大四上学期
第18-20周：根据拟定的课题，进行查阅相关文献资料检索、分析，对已有工艺方案进行研读，学习涉及到的有机合成反应知识。了解工艺中用到的起始原料，催化剂等理化知识。根据课题设计出可行性的工艺方案。
大四下学期
以上是毕业论文开题报告，课题毕业论文、任务书、外文翻译、程序设计、图纸设计等资料可联系客服协助查找。
