1. 研究目的与意义
达格列净，化学名称为2-氯-5-（β-D-吡喃葡萄糖-1-基）-4-甲氧基二苯甲烷，是白时美-施贵宝公司和阿斯利康公司两大公司联合开发的钠依赖性葡萄糖转运II型（so-dium-dependentglucosecotransporter2,SGLT2）抑制剂，该药于2012年11月在欧盟上市，此后又于2014年1月在美国上市，此种药物的商品名为farxiga。达格列净作用的机理是通过抑制剂表达于肾脏的SGLT2减少肾小管对葡萄糖的重吸收，使过多的葡萄糖通过尿液排除体外，从而降低血浆葡萄糖水平。与传统的降糖药相比，以达格列净为代表的SGLT2抑制剂不会引起低血糖及体重增加等不良反应，甚至可以预防胰岛β细胞功能大下降，使糖尿病更易于控制。在涉及9,400例以上2型糖尿病的16项临床试验中评价药物的安全性和疗效。试验显示HbA1c改善(血红蛋白A1c或糖基化血红蛋白，血糖控制的一种量度)。另外，达格列净不会引起严重的胃肠道反应，且不需要注射给药，提高了患者用药的顺应性，具有广泛的应用前景。
2. 课题关键问题和重难点
本课题主要合成达格列净关键中间体的前一步反应，目标产物为5-碘-2-氯-1-(4-乙氧基苄基）苯，将2-氯-5-碘苯甲酸先与草酰氯反应合成酰氯，酰氯在与苯乙醚发生傅克酰基化反应得到酮产物，将酮产物在PMHS作用下得到设计产物。
课题关键是傅克酰基化后处理问题，因用了大量三氯化铝，它是两性化合物，在反应后处理中，不易分层。
5-碘-2-氯-1-(4-乙氧基苄基）苯酮用因还有碘基团，采用常规还原反应，碘很容易也被还原，所以选用PMHS还原，难点是需要大量的PHMS，而且反应时间需要72小时，后处理过程中，产生大量的固体。
3. 国内外研究现状（文献综述）
摘要：目的优化达格列净的合成工艺。方法以2-氯-5碘苯甲酸为原料，用草酰氯进行酰氯化得到2-氯-5-碘苯甲酰氯，再用2-氯-5-碘苯甲酰氯与苯乙醚发生傅克反应并在聚甲基氢硅氧烷作用下还原得到5-碘-2-氯-1-（4-乙氧基苄基）苯。5-碘-2-氯-1-（4-乙氧基苄基）苯与异丙基氯化镁-氯化锂络合物在低温下反应生成芳基镁化合物后，将三滴加入到该芳基镁化合物的溶液中，两者发生偶合得到含有2个构型的中间体2-氯-5-（1-甲氧基-D-吡喃葡萄糖-1基--4-乙氧基二苯甲烷），所需构型占主要。2-氯-5-（1-甲氧基-D-吡喃葡萄糖-1基--4-乙氧基二苯甲烷）在三乙基硅烷与三氟化硼乙醚溶液作用下得到所需的构型为主的脱甲氧基产物，即粗品达格列净。
关键词：达格列净2-氯-5碘苯甲酸SGLT2抑制药降血糖药合成工艺
一．达格列净概述
4. 研究方案
以2-氯-5-碘苯甲酸为原料，用草酰氯进行酰氯化制得2-氯-5-碘苯甲酰氯，2-氯-5-碘苯甲酰氯与苯乙醚发生傅克酰化反应并在聚甲基氢硅氧烷（PMHS）作用下还原得到5-碘-2-氯-1-（4-乙氧基苄基）苯。5-碘-2-氯-1-（4-乙氧基苄基）苯与异丙基氯化镁-氯化锂络合物在低温下反应生成芳基镁化合物后，将三滴加到芳基镁化合物的溶液中，两者偶合反应得到含有两个构型的中间体2-氯-5-（1-甲氧基-D-吡喃葡萄糖-1-基）-4-乙氧基二苯甲烷，其中所需构型占主要。2-氯-5-（1-甲氧基-D-吡喃葡萄糖-1-基）-4-乙氧基二苯甲烷在三乙基硅烷与三氟化硼乙醚溶液作用下得到以所需构型为主的脱甲氧基产物，即粗品。粗品用L-脯氨酸进行拆分纯化，得到相应的复合物（2S,3R,4R,5S,6R）-2-【4-氯-3-（4-乙氧基苄基）苯基】-6（羟基甲基）-2-甲氧基四氢-2H-吡喃-3，4，5三醇双（L-脯氨酸），在（2S,3R,4R,5S,6R）-2-【4-氯-3-（4-乙氧基苄基）苯基】-6（羟基甲基）-2-甲氧基四氢-2H-吡喃-3，4，5三醇双（L-脯氨酸）与甲醇溶液中加入水后降温析出固体，即得到纯品2-氯-5-（β-D-吡喃葡萄糖-1-基）-4-甲氧基二苯甲烷。
5. 工作计划
2022．3.1-2022.3.16查阅相关中英文文献，翻译英文文献，打通工艺，并完成开题报告
2022．3.17-2022.4.8汇报提交开题报告。优化工艺
2022．4.9-2022．4．20详细记录每日实验记录，为论文做准备。其中，还需准备中期检查，做好相关PPT准备。
以上是毕业论文开题报告，课题毕业论文、任务书、外文翻译、程序设计、图纸设计等资料可联系客服协助查找。
