1. 研究目的与意义
在急性冠脉综合征（ACS）持续增长的今天，抗血小板治疗仍是当前ACS的重要治疗措施之一。替格瑞洛是一种新型的环戊基三唑嘧啶类（CPTP）口服抗血小板药物，ATC代码为B01AC24.替格瑞洛为非前体药，无须经肝脏代谢激活即可直接起效，与P2Y12 ADP受体可逆性结合。PLATO研究结果显示，替格瑞洛治疗12个月在不增加主要出血的情况下，较氯吡格雷进一步显著降低ACS患者的心血管死亡/心肌梗死/卒中复合终点事件风险达16%，同时显著降低心血管死亡达21%。基于替格瑞洛治给ACS患者带来的获益，国内外的相关指南均推荐，替格瑞洛用于ACS患者的抗血小板治疗。而在欧洲心脏病协会的两个权威指南（2011年ESC NSTE-ACS指南和2012年的STEMI指南）中更是指出，在不能接受治疗替格瑞洛治疗的患者中才能使用氯吡格雷，也充分显示了于新药进一步降低死亡率的认可。
由于血栓性疾病的高危险性和高发病率，开发价格低廉、安全有效的抗血栓药物已成为药物工作者的首要任务。替格瑞洛是由阿斯利阿康公司研发的用于治疗急性冠状动脉综合症的新一代口服抗血栓药物。替格瑞洛为可逆型P2Y12受体拮抗剂、不需经肝脏代谢、无首关效应、口服生物利用度高，起效快。在总结分析多条文献报道的合成路线基础上，选用了一条起始原料和试剂廉价易得、操作简单可控、符合绿色工业要求的合成路线，对替格瑞洛的合成工艺进行改进和优化，为其工业化生产提供依据。
2. 课题关键问题和重难点
关键问题：
1、对温度的控制；
2、替格瑞洛的结构确定；
3. 国内外研究现状（文献综述）
在急性冠脉综合征持续增长的今天，抗血小板治疗仍是当前ACS的重要治疗措施。替格瑞洛是首个环戊基三唑嘧啶类药物，为可逆性的口服P2Y12受体拮抗药，无须经肝脏代谢激活即可直接起效，阻断二磷酸腺苷( ADP) 引导的血小板聚集。噻吩并吡啶类药物在血小板的生命周期中与P2Y12的结合不可逆，而替格瑞洛与受体结合是可逆的，这种可逆性表现为起效的迅速性和抗血小板聚集作用消失的迅速性。动物实验显示其抗血栓形成的作用与引发出血的作用分离。不像噻吩并吡啶类药物，替格瑞洛无需代谢活化，吸收迅速，迅速显示抗血小板作用，抗血小板聚集作用强且持久，维持剂量服药间隔长于氯吡格雷。停药后，抗血小板凝聚作用随血药浓度降低而快速下降［1］。美国FDA 已批准其用于降低急性冠脉综合征( 不稳定性心绞痛、非ST 抬高性心肌梗死或ST 抬高性心肌梗死) 患者心血管血栓性事件的发生率。大规模临床试验显示替格瑞洛对于急性冠脉综合征患者能降低缺血性事件的发生，而不增加大出血的风险［2］。目前，替格瑞洛在我国只有原研公司阿斯利阿康一家进口上市，目前属于3类新药，化合物专利和晶型专利于2019年[3]和2021年[4]先后到期，到时会有很多国内仿制替格瑞洛上市，国内仿制药是否同原研公司的疗效一致，有待于进一步的临床研究与跟踪。
在对替格瑞洛合成工艺研究中，发现起始原料的控制尤为关键，替格瑞洛分子中有6个手性中心，在我们的工艺中不涉及使化合物构型改变的步骤和条件，所以，应该严格控制起始原料的手性纯度，一旦超标将会残留在终产品中，导致产品异构体超标。精制过程是替格瑞洛的关键步骤，直接关系到产品的纯度和晶型。在工艺中，每个细节都可能影响产品的纯度，；析晶温度和析晶时间不仅会导致纯度的高低，也会导致替格瑞洛晶型的变化，析晶的快慢、析晶过程中的搅拌速度、析晶中体系的澄清度均会导致化合物不是晶型Ⅱ或者出现混晶现象，应严格控制。
本文通过综合考虑各方面因素，选择适合的工艺路线对各步骤进行工艺优化和操作细节的改进，为其工业化生产提供参考[5]。
4. 研究方案
本文将通过以下大致步骤来获得替格瑞洛：4，6-二氯-2-（丙硫基）-5- 氨基嘧啶（SM1）与[[(3AR,4S,6R,6AS)-6-氨基四氢-2,2-二甲基-4H-环戊并-1,3-二恶茂-4-基]氧基]-乙醇 (2R,3R)-2,3-二羟基丁二酸盐（SM2）在N,N-二异丙基乙胺存在下反应得2-(3AR,4S,6R,6AS)-6-(5-胺基-6-氯-2-丙硫基-4-嘧啶基)氨基四氢-2,2-二甲基-4H-环戊烯并-1,3-二氧杂环戊烷-4-基]氧]-乙醇（IM1）。IM1在亚硝酸钠和乙酸作用下反应生成IM2，反应液直接与(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺 (R)-扁桃酸盐反应得到IM3，IM3反应液直接在盐酸的作用下反应生成替格瑞洛。
本文主要框架：
5. 工作计划
1、通过毕设系统完成审题截止日期：2016年12 月11日（第一学期第15周）
2、通过毕设系统完成课题分配截止日期：2016年12 月18日（第一学期第16周）
3、通过毕设系统下达任务书截止日期：2017年1 月8日（第一学期第19周）
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