1. 研究目的与意义
盐酸帕唑帕尼是一种抑制血管生成的多靶点酪氨酸激酶抑制剂,用于晚期肾细胞癌(renalcellca rcinoma,RCC)的治疗。
酪氨酸激酶是最常见的生长因子受体,大部分RCC患者由于VHL基因突变以及肿瘤组织异常生长造成缺氧诱导因子(HIF)相关的转录激活,使血管内皮生长因子(VEGF)、血小板衍生的生长因子(PDGF)、表皮生长因子(EGF)、转化生长因子2α(TGF 2α)过表达 ,并通过受体酪氨酸激酶自磷酸化的方式激活Raf /MEK/ ERK和PI3K/Akt/mTOR通路,使细胞失控性分裂、增殖和转化,刺激新生血管,促进肿瘤生长和转移。
盐酸帕唑帕尼能选择性地抑制VEGR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFRα、PDGFRβ和C-2Kit,通过阻断酪氨酸激酶可破坏肿瘤细胞的信号传递,进而抑制肿瘤细胞增殖和新生血管形成,从而达到抗肿瘤的目的。
2. 课题关键问题和重难点
关键问题：1、盐酸帕唑帕尼的制备；2、盐酸帕唑帕尼结构确定以及定量、定性分析；3、盐酸帕唑帕尼合成工艺的产业化可行性；4、通过TLC等对盐酸帕唑帕尼进行表征；难点：1、盐酸帕唑帕尼中间体1的合成过程中二取代杂质的控制：理论上，盐酸帕唑帕尼中间体1在合成过程中极易产生二取代的杂质，可提高起始物料2，4-二氯嘧啶的投料比，尽量减少二取代产物的生成。
但是，过量的起始物料2，4-二氯嘧啶需通过合适的方法除去；；2、盐酸帕唑帕尼中间体2合成过程中甲基化试剂的选择：常用的碘甲烷，硫酸二甲酯等甲基化试剂反应转化率高，但毒性较大，不适合工业化；而碳酸二甲酯等试剂毒性较小，适合规模生产，但甲基化能力较弱，必须通过控制反应条件提高转化率；3、盐酸帕唑帕尼的制备及纯化：药物的杂质需要控制在一定范围之内，必须通过合适的反应条件，溶剂，精制方法等使药物的质量达到较高的要求。
3. 国内外研究现状（文献综述）
三、文献综述（或调研报告）（1200字左右）据世界卫生组织癌症报告《全球癌症报告2014》显示：癌症是影响全球发病率和死亡率的主要原因，2012年全世界大约有1,400万新发癌症病例，癌症相关死亡为820万例。
预计未来20年新发病例数约增加70％[1]。
2008 年，全世界新发肾癌病例约 271 000 例，居恶性肿瘤第 13 位；因肾癌死亡人数达 116000 例。
4. 研究方案
本文将通过借助靶向药物相关理论和盐酸帕唑帕尼的相关物化性质，对于盐酸帕唑帕尼的制备以及合成路线进行研究分析。
主要结合文献等相关资料，探索影响产率和反应速率的主要因素，筛选优化出较佳的合成工艺。
另外通过TLC，核磁及质谱分析对中间体进行表征。
5. 工作计划
16-17-1学期第19周：完成任务书、开题报告16-17-1学期第20周：修改任务书、开题报告，并对于毕业设计实验过程中所需要的实验药品进行梳理，提高药品采购订单16-17-2 学期第1周：完成任务书的确认，准备和检查好实验所需要的仪器、药品，开始进行毕业设计16-17-2 学期第4周：完成外文翻译、开题报告，经指导教师确认后上传毕设系统。
并根据指导教师对开题报告填写的教师意见进行修改。
16-17-2 学期第6、7周：完成毕业设计任务量一半以上，主要结合文献等相关资料，探索影响产率和反应速率的主要因素，筛选优化出较佳的合成工艺。
以上是毕业论文开题报告，课题毕业论文、任务书、外文翻译、程序设计、图纸设计等资料可联系客服协助查找。
