1. 研究目的与意义
恶性肿瘤是威胁人类生命的常见疾病之一，因此抗肿瘤药物的研发一直收到社会各界的广泛关注。尽管近年来肿瘤的诊断和治疗进步显著，但是患者的存活几率任然很低。治疗肿瘤的标准方法包括化疗、放疗、手术疗法和内分泌疗法等，这些手段能改善一些实体肿瘤患者的存活率，但是与治疗相关的毒性和抗药性却是发病率以及致死率居高不下的主要原因。因此，开发新的有效治疗肿瘤的手段显得急切且重要。随着研究的深入，癌症的生物学特性慢慢揭开其神秘的面纱。研究表明聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）是癌症治疗中一种新的重要靶点，PARP在DNA的损伤修复过程中起重要作用，PARP抑制剂已经临床前及临床研究中对DNA修复缺失的肿瘤展现出来较好的功效，给癌症治疗带来了新的希望。
奥拉帕尼（Olaparib），化学名1-(环丙甲酰基)-4-[5-[(3,4-二氢-4-氧代-1-酞嗪基)甲基]-2-氟苯甲酰]哌嗪。是由阿斯利康（AstraZeneca）的全资子公司KuDOS制药公司研发的一种小分子，强效口服PARP抑制剂，它通过抑制肿瘤细胞DNA损伤修复，促进肿瘤细胞发生凋亡，同时可增强放疗以及烷化剂和铂类药物化疗的疗效。
奥拉帕尼有效作用于Brca1;p53 乳腺肿瘤 (每天按50 mg/kg剂量腹腔注射),但是对 HR缺陷的Ecad;p53乳腺肿瘤没有效果。奥拉帕尼作用于携带肿瘤的鼠没有剂量限制毒性。 奥拉帕尼已经用于治疗BRCA突变的肿瘤, 比如卵巢癌，胸腺癌，前列腺癌。此外，奥拉帕尼抑制ATM缺陷的肿瘤细胞具有选择性，说明奥拉帕尼可作为治疗ATM突变的淋巴肿瘤的潜在试剂。
2. 课题关键问题和重难点
奥拉帕尼原料药的合成工艺研究这个课题的关键问题大概有以下四点：
1. 奥拉帕尼原料药合成路线的选择，奥拉帕尼原料药合成路线大致有四条路线，需要经过自己确认哪一条合成路线成本低廉，产率较高且生产过程确保安全，稳定，可靠；
2. 奥拉帕尼原料药结构的表征确证；
3. 国内外研究现状（文献综述）
根据国际癌症研究中心统计,全球每年卵巢癌发 病约 20 万例次,占女性恶性肿瘤近 13. 3% 。 其中,英 国每年有 7 000 例妇女患卵巢癌,死亡 4 200 例;而美 国每年有 22 500 例,死亡 14 000 例。 olaparib(暂译名 奥拉帕尼)的化学名为 1-(环丙甲酰基)-4-[5-[(3,4- 二氢-4-氧代-1-酞嗪基) 甲基]-2-氟苯甲酰] 哌嗪。 该 药由英国生物技术制药公司(KuDOS Pharmaceuticals) 创制,后经美国阿斯利康(AstraZeneca)公司收购后继 续研制开发,先后获得欧盟医药局(EMA)和美国食品 药品管理局(FDA)优先审查资格,分别于 2014 年 12 月 18 日和 2014 年 12 月 19 日在欧洲和美国被批准上 市。 商品名 Lynparza TM ,用于治疗妇女与卵巢癌 BRCA 基因缺陷相关的晚期卵巢癌。
作用机制 奥拉帕尼是全新的口服聚二磷酸腺 苷核糖聚合酶[poly(ADP-ribose) polymerase,PARP]抑 制药, PARP 包括 3 种蛋白家族中最重要的成员: PARP1、PARP2 和 PARP3。 PARP 酶涉及正常细胞动 态平衡,如 DNA 转录,细胞周期调节和 DNA 修复。 奥 拉帕尼体外试验结果表明,单药治疗或以铂类为基础 的化学药物治疗(化疗)后的用药,显示出抑制所选择 的肿瘤细胞株的生长和降低人体癌症小鼠异种移植模 型的肿瘤生长。 用奥拉帕尼治疗后,在细胞株中有卵 巢癌 BRCA 缺陷的小鼠肿瘤模型增加细胞毒性和抗肿 瘤活性。 体外试验研究也显示奥拉帕尼诱导细胞毒 性,可能涉及 PARP 酶活性的抑制和 PARP-DNA 复合 物形成的增加,导致细胞动态平衡破坏和细胞死亡。
致癌、致突变 奥拉帕尼用于治疗晚期卵巢癌患 者,故未进行致癌性试验研究。 体外细菌回复突变 (Ames)试验为阴性,中国仓鼠卵巢细胞(CHO) 染色 体致畸变试验呈阳性。 在体内,对大鼠骨髓微核试验 有致染色体断裂作用,表明对人体有潜在的遗传毒性。
4. 研究方案
基于对文献的研究及公司研发部对该项目的前期积累，拟采用如下路线制备奥拉帕尼：
实际实验步骤如下：
5. 工作计划
16-17-1学期第19周：完成任务书、开题报告
16-17-1学期第20周：修改任务书、开题报告，并对于毕业设计实验过程中所需要的实验药品进行梳理，提高药品采购订单
16-17-2 学期第1周：完成任务书的确认，准备和检查好实验所需要的仪器、药品，开始进行毕业设计
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