1. 研究目的与意义
氘代丁苯那嗪(Deutetrabenazine)由以色列梯瓦(TEVA)公司研制，于2012年4月3 日被FDA批准上市，商品名为Austedo ，是全球首个获批的氘代药物，用于治疗治疗亨廷顿症有关的舞蹈病和成人迟发性运动障碍。亨廷顿舞蹈症是一种罕见的常染色体显示遗传病，目前无有效治疗手段。已有临床研究显示，氘代丁苯那嗪用于治疗亨廷顿舞蹈症具有明确的疗效。
Austedo为口服片剂，每片含6 mg、9 mg和12 mg的deutetrabenazine。当首次用药时，推荐起始剂量为：亨廷顿病患者每天6mg(口服给药，每天一次)，迟发性运动障碍患者每天12mg(6mg每天两次)。其与未经氘代的药物相比，半衰期大大延长，经改造后稳定性增强，有利于活性代谢药物的形成并减弱了毒副作用，具有更高的安全性和有效性。2020年5月14日，其在中国获批上市，极大填补了临床需求的迫切性，并被纳入《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录》。
本次研究根据ICH和CDE指导原则对氘代丁苯那嗪生产过程中可能产生的杂质进行定向合成及结构确证，用于其质量研究和控制2. 课题关键问题和重难点
关键问题：
1、氘代丁苯那嗪的制备；
2、氘代丁苯那嗪的结构确证以及定量、定性分析；
3. 国内外研究现状（文献综述）
氘代药物是指将化合物分子中某个或某些C-H键中的氢原子替换成氘原子。50多年前，科学家首次发现氘修饰化合物可限制其在动物体内的代谢，主要就是因为碳-氘键在体内经肝药酶代谢的过程相比碳-氢键需要更高的能量。氘原子和氢原子是同位素，质子数相同，但由于C-D键具有更大键能，断裂C-D键需要比断裂C-H键更多的能量，而碳氢键的断裂是化合物代谢过程中的重要一步，因此用更难断裂的C-D键替换C-H键可以降低药物代谢速率。和未用氘原子修饰前的药物分子相比，氘代药物具有以下优势：(1）延长药物的半衰期和/或血药浓度；(2）降低药物服用的剂量或频次达到同样的药物暴露，提高患者的依从性；(3）可能阻断某些代谢位点、减少毒性代谢产物的生成，降低药物毒性；(4）可以防止某些药物在体内异构化失去药物活性甚至产生毒性。【1】因此，氘代技术可以被应用于改进临床试验中或已经上市的不理想的药物。Teva公司和氘代药物研发公司共同开发的氘代丁苯那嗪在2017年通过FDA批准上市，成为历史上第一个上市的氘代药物，并于2020年5月在中国获准上市。其原型药丁苯那嗪此前一直是治疗亨廷顿舞蹈症的主流药物，但存在半衰期短、患者依存性低等缺陷。氘代丁苯那嗪通过将丁苯那嗪苯环上的两个甲氧基中的氢原子用氘原子置换，显著降低了药物代谢的速度，提高药物半衰期，从而减少药物的给药量，同时还抑制了由于药物血液浓度下降产生的戒断反应。氘代丁苯那嗪(deutetrabenazine)，化学名为()-3-异丁基-9,10-二(甲氧基-d3)-1,3,4,6,7,11b-六氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-酮，由以色列Teva工业制药有限公司研制，2017年在美国获批上市，用于治疗亨廷顿病(Huntington's disease，HD)【4】。该药为首个上市的氘代药物，通过氘代9,10-位上甲氧基的氢，可以降低清除率、延长半衰期，临床也可用于治疗迟发性运动障碍(tardivedyskinesia，TD)和抽动秽语综合征(Gillesde la Tourette syndrome，TS)【2】
抗肿瘤药物对肿瘤细胞和正常细胞的选择性常常有限，因此在杀伤肿瘤细胞的同时，对正常组织或者细胞可能造成一定的损害；同时，抗肿瘤药物在体内可能产生大量的毒性降解物质，引起不良反应。通过氘代化，一方面可以降低化合物的代谢速率、提高疗效，另一方面减少给药剂量和有害代谢产物的产生，降低毒副反应，减少因不良反应导致的暂停用药、剂量下调甚至终止治疗，也有助于获得更好的疗效。因此，在抗肿瘤药物开发中，氘代技术方兴未艾，有着良好的前景；目前处于临床试验阶段的药物较多，包括多纳非尼、杰克替尼、氘代克唑替尼、奥卡替尼以及氘代恩杂鲁胺等。【1】
由于对已上市原型药物的有效性、毒性等性质的研究已经较为透彻，因此与全新药物化合物的研发相比，对已上市药物进行氘代修饰的新药研发模式的研发成本和失败风险更低。自2000年以来，氘代策略便被广泛应用于药物的研究中，成为突破化合物专利和规避新药研发风险的方式之一。截至目前，全球已有十余个氘代药物进入临床试验阶段，数百个有关氘代药物专利申请已经获得包括美国、中国在内的国家知识产权局的授权。
4. 研究方案
以有机杂志、异构体杂志，遗传毒杂志、残留溶剂及可挥发性试剂和无机杂志等几个分类，对本品进行了从起始物料到成品的完整杂质溯源和控制分析及研究。
氘代丁苯那嗪是以盐酸多巴胺和2-乙酰基-N,N,N,4-四甲基-1-戊胺碘化物(1:1)（67-200）为起始原料，经上Boc保护，氘代甲基化，脱Boc，胺酯交换，Bischler-Napieralski反应，成环反应等六步化学反应合成，一步精制得到成品，合成过程中不含特殊的反应条件。
查文献可知，Boc酸酐当量应略大于1，通常为1.1，当Boc酸酐与碱及溶剂过量时Boc酸酐会上在不同点位，所以用2.0当量Boc酸酐与2.5当量碳酸氢钠以及四氢呋喃与水后升温40℃搅拌后室温搅拌过夜，停止反应，加入乙酸乙酯分液，有机物浓缩得油状物。将油状物过柱子，PE:EA=1:1冲出第一个点，随后改用PE：EA=2：1，冲出第二个点，收集第二个点得洗脱液，浓缩至干得到油状物，取样做MS，HPLC,及核磁确定结构即为所得溶剂
5. 工作计划
2022年11月4日前，通过毕设系统完成审题；
2022年12月10日前，通过毕设系统完成课题分配；
2022年12月16日前，上传任务书至毕设系统；
以上是毕业论文开题报告，课题毕业论文、任务书、外文翻译、程序设计、图纸设计等资料可联系客服协助查找。
